Нейрональный цероидный липофусциноз 12 (ген ATP13A2, тибетский терьер)

Нейрональный цероидный липофусциноз 12-го типа (NCL12) - нейродегенеративное заболевание с поздним развитием, выявленное у породы тибетский терьер и связанное с генетическим вариантом в гене ATP13A2. Это заболевание лизосомальной системы хранения характеризуется внутриклеточным накоплением токсичных флуоресцентных веществ, поражающих в основном нейроны и другие клетки.

Симптомы

Нейрональный цероидный липофусциноз 12-го типа характеризуется рядом клинических признаков, начиная от атрофии мозга и когнитивных нарушений и заканчивая поведенческими изменениями. Симптомы включают слабоумие, агрессивность, мозжечковую атаксию, нервозность, тремор, потерю координации, дегенерацию сетчатки и некоторые нарушения фоторецепторов. Важно отметить, что при этом специфическом типе липофусциноза нейродегенеративные симптомы выражены мягче и проявляются позже, обычно между 5 и 7 годами жизни, по сравнению с другими вариантами заболевания.

Управление заболеваниями

Специфических профилактических мер или лечения NCL12 не существует. Лечение заключается в поддерживающей терапии, например, физиотерапии для улучшения подвижности и соблюдении сбалансированной диеты. Возможные терапевтические вмешательства, такие как замена ферментов и генная терапия, в настоящее время находятся в стадии изучения.

Генетическая основа

Это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Аутосомно-рецессивное наследование означает, что собака, независимо от пола, должна получить две копии мутации или патогенного варианта, чтобы подвергнуться риску развития заболевания. Оба родителя пораженной собаки должны нести хотя бы одну копию мутации. Животные, имеющие только одну копию мутации, не подвержены повышенному риску развития заболевания, но могут передать мутацию будущим поколениям. Скрещивание собак, несущих генетические варианты, которые могут вызвать заболевание, даже если у них не проявляются симптомы, не рекомендуется.

Технический отчет

Нейрональный цероидный липофусциноз 12-го типа - лизосомальная болезнь, связанная с патологическим вариантом гена ATP13A2, который кодирует АТФазу P-типа, члена суперсемейства генов, отвечающих за транспорт неорганических катионов и других субстратов. Специфический вариант, выявленный у собак породы тибетский терьер, включает делецию одного основания (c.1623del) в экзоне 16 гена ATP13A2. Эта мутация вызывает альтернативный сплайсинг в экзоне 16, в результате чего белок укорачивается на 69 аминокислот. Этот собачий вариант может стать моделью для изучения патобиологии синдрома Куфора-Ракеба (KRS) у людей - заболевания, вызванного усекающими мутациями в гене ATP13A2.

Наиболее пострадавшие породы

Тибетский терьер

Библиография

Farias FH, Zeng R, Johnson GS, et al. A truncating mutation in ATP13A2 is responsible for adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in Tibetan terriers. Neurobiol Dis. 2011 Jun;42(3):468-74.

Katz ML, Rustad E, Robinson GO, et al. Canine neuronal ceroid lipofuscinoses: Promising models for preclinical testing of therapeutic interventions. Neurobiol Dis. 2017 Dec;108:277-287.

Wöhlke A, Philipp U, Bock P, et al. A one base pair deletion in the canine ATP13A2 gene causes exon skipping and late-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in the Tibetan terrier. PLoS Genet. 2011 Oct;7(10):e1002304.