Neuronale ceroid lipofuscinose 12 (ATP13A2-gen, Tibetaanse terriër)

Neuronale ceroïde lipofuscinose type 12 (NCL12) is een laat ontstane neurodegeneratieve ziekte die is geïdentificeerd bij het Tibetaanse Terriërras en in verband wordt gebracht met een genetische variant in het ATP13A2-gen. Deze lysosomale opslagstoornis wordt gekenmerkt door de intracellulaire ophoping van toxische fluorescerende stoffen, die voornamelijk neuronen en andere cellen aantasten.

Symptomen

Neuronale ceroïde lipofuscinose type 12 wordt gekenmerkt door een aantal klinische symptomen, variërend van hersenatrofie en cognitieve stoornissen tot gedragsveranderingen. Symptomen zijn onder andere dementie, agressiviteit, cerebellaire ataxie, nervositeit, tremor, coördinatieverlies, netvliesdegeneratie en enige fotoreceptor aantasting. Belangrijk is dat bij dit specifieke type lipofuscinose de neurodegeneratieve symptomen milder zijn en op latere leeftijd optreden, meestal tussen de 5 en 7 jaar, in vergelijking met andere varianten van de ziekte.

Beheer van ziekten

Er zijn geen specifieke preventieve maatregelen of genezing voor NCL12. De behandeling is gericht op ondersteunende zorg, zoals fysiotherapie om de mobiliteit te verbeteren en het handhaven van een evenwichtig dieet. Mogelijke therapeutische interventies, zoals enzymvervanging en gentherapieën, worden momenteel onderzocht.

Genetische basis

Deze ziekte erft autosomaal recessief over. Autosomaal recessieve overerving betekent dat de hond, ongeacht het geslacht, twee kopieën van de mutatie of pathogene variant moet krijgen om het risico te lopen de ziekte te ontwikkelen. Beide ouders van een hond met de ziekte moeten ten minste één kopie van de mutatie dragen. Dieren met slechts één kopie van de mutatie lopen geen verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte, maar kunnen de mutatie doorgeven aan toekomstige generaties. Fokken tussen honden die drager zijn van een genetische variant die de ziekte kan veroorzaken, zelfs als ze geen symptomen vertonen, wordt afgeraden.

Technisch verslag

Neuronale ceroïde lipofuscinose type 12 is een lysosomale opslagziekte die geassocieerd wordt met een pathologische variant in het ATP13A2-gen, dat codeert voor een P-type ATPase, een lid van de superfamilie van genen die verantwoordelijk zijn voor het transport van anorganische kationen en andere substraten. De specifieke variant die is geïdentificeerd in het Tibetaanse Terrier hondenras betreft een enkele base deletie (c.1623del) in exon 16 van het ATP13A2 gen. Deze mutatie induceert een alternatief splicingproces in exon 16, wat resulteert in een eiwit dat 69 aminozuren korter is. Deze canine variant kan een model zijn om de pathobiologie van het Kufor-Rakeb syndroom (KRS) bij mensen te onderzoeken, een ziekte die wordt veroorzaakt door truncerende mutaties in het ATP13A2-gen.

De meest getroffen rassen

Tibetaanse Terrier

Bibliografie

Farias FH, Zeng R, Johnson GS, et al. A truncating mutation in ATP13A2 is responsible for adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in Tibetan terriers. Neurobiol Dis. 2011 Jun;42(3):468-74.

Katz ML, Rustad E, Robinson GO, et al. Canine neuronal ceroid lipofuscinoses: Promising models for preclinical testing of therapeutic interventions. Neurobiol Dis. 2017 Dec;108:277-287.

Wöhlke A, Philipp U, Bock P, et al. A one base pair deletion in the canine ATP13A2 gene causes exon skipping and late-onset neuronal ceroid lipofuscinosis in the Tibetan terrier. PLoS Genet. 2011 Oct;7(10):e1002304.