グリコーゲン貯蔵病Ia型（G6PC遺伝子、ビション・マルチーズ）

グリコーゲン貯蔵病（GSD）は、体組織にグリコーゲンが異常に蓄積する遺伝性代謝異常症の一群である。これらの疾患は、グリコーゲンの合成または分解に必要な酵素の欠損によって引き起こされる。

症状

この疾患の最初の臨床症状は通常、生後数ヵ月から現れ、空腹時低血糖、特に肝臓と腎臓におけるグリコーゲンと脂肪の蓄積によって証明される。この疾患はまた、乳酸アシドーシス、高脂血症、高尿酸血症などの生化学的変化を引き起こす。さらに、罹患犬は正常な大きさを超えた肝臓の肥大（肝腫大）、衰弱、成長遅延、嗜眠に苦しみ、昏睡状態に陥ることさえある。

疾病管理

犬のグリコーゲン貯蔵症（GSD）の治療と予後は、病型と重症度によって異なります。遺伝学的検査は病気を確認し、GSDの特定のタイプを決定するのに役立ちます。罹患した犬は通常、炭水化物を多く含む厳しい食事療法を受けます。しかし、ほとんどの場合、栄養管理は不十分であり、他の方法が用いられる。いくつかの研究では、グルコース-6-ホスファターゼという酵素を発現するウイルスベクターを用いた遺伝子補充療法に成功しており、低血糖の予防と罹患犬の寿命延長が期待されている。

遺伝的基盤

この病気は常染色体劣性遺伝をします。常染色体劣性遺伝とは、雌雄に関係なく、突然変異または病因となる変異体のコピーを2つ持っていなければ発症しないことを意味します。罹患犬の両親は少なくとも1コピーの変異を持っていなければなりません。変異を1コピーしか持たない犬は発病のリスクは高くありませんが、変異を後世に伝える可能性があります。たとえ症状を示さなくても、病気を引き起こす可能性のある遺伝子変異を持つ犬同士の繁殖は推奨されません。

テクニカルレポート

グルコースは細胞の主要なエネルギー源であり、食事から摂取するか（外因性ルート）、肝臓や腎臓などの臓器で合成される（内因性ルート）。内因性産生においてグルコースを血流に放出する重要な酵素はグルコース-6-ホスファターゼである。この酵素に欠陥があると、内因性のグルコース生成に影響を及ぼし、空腹時に低血糖を引き起こす。Kishnaniら（1997）の研究では、グルコース-6-ホスファターゼをコードするG6PC遺伝子のグアニンのシトシンへの置換（c.363G>C）を伴う変異がビション・マルチーズ種で同定された。この置換により、アミノ酸がメチオニン（異なる種で保存されている）からイソロイシンに変化し、酵素活性が15倍低下したグルコース-6-ホスファターゼが生じる。この酵素活性の低下は、グルコース-6-ホスファターゼの触媒反応に必須である高度に保存されたヒスチジンにメチオニンが接近したためであると推測されている。

最も影響を受けた品種

マルチーズ・ビション

参考文献

Brooks ED, Landau DJ, Everitt JI, et al. Long-term complications of glycogen storage disease type Ia in the canine model treated with gene replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2018 Nov;41(6):965-976.

Kishnani PS, Bao Y, Wu JY, et al. Isolation and nucleotide sequence of canine glucose-6-phosphatase mRNA: identification of mutation in puppies with glycogen storage disease type Ia. Biochem Mol Med. 1997 Aug;61(2):168-77.

Kishnani PS, Faulkner E, VanCamp S, et al. Canine model and genomic structural organization of glycogen storage disease type Ia (GSD Ia). Vet Pathol. 2001 Jan;38(1):83-91.

Specht A, Fiske L, Erger K, et al. Glycogen storage disease type Ia in canines: a model for human metabolic and genetic liver disease. J Biomed Biotechnol. 2011;2011:646257.